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生物分离纯化技术到底难在哪?
点击次数:1990 发布时间:2013-04-23

生物分离纯化技术到底难在哪?

 


 

 

 

科学家利用层析系统开发的蛋白分离介质。

 

  注射疫苗出现副作用,使用血液制品感染疾病,热销的生物制品紧急召回……这样的消息接连见诸报端。这在国家生化工程技术研究中心(北京)科学家苏志国看来,出现上述问题的背后,可能都是生物分离纯化技术不过关在“捣鬼"。

“生物制药对纯度要求颇高,需要通过生物分离纯化技术将有害物质或杂质去除,但又不能破坏目标产物的活性,其过程十分复杂。"苏志国说,包括生物制药在内的生物技术各相关产业流程,到zui后都绕不过分离纯化这一步。

业内人士更是形象地将分离纯化技术,比作为生物技术产业化的“zui后一棒",而跑过的人都知道这一棒的艰难程度。

 不可替代的产业角色

  根据业内人士的共识,生物技术有所谓的上、下游之分。习惯上,把由生物学家从事的工作,包括分子生物学、生物化学、生物物理学以及遗传、育种、细胞培养、代谢等的研究划分为上游技术,而把生物技术初级制品的进一步分离、纯化、精制,进而制成zui终产品的过程统称为下游技术。

因此,生物分离纯化技术常常被称作生物技术的下游工程。

从工业流程上来看,分离纯化技术也是距离终端产品zui近的关键一步。

在生物技术科研和生产过程中,存在着大量的蛋白质、多肽和核酸等生物大分子的分析、分离和纯化工作,需要快速的分析、分离和制备方法。

而生物分离纯化技术又有别于传统的化学分离方法。zui大生物
酶制剂生产商诺维信中国研发部吴桂芳向《中国科学报》记者表示:“与化学方法相比,生物分离纯化要保持生物分子的活性,通常需要低温、特定的酸碱度、渗透压等。"

苏志国进一步解释,化学分离法通常利用物质挥发度的不同,比如蒸馏、精馏,通过加热来分离;但对于生物分子,例如蛋白质,通过加热就容易失去活性,所以传统化工方法往往不适用于具有生物活性产物的分离纯化。因此,生物分离纯化技术具有不可替代的产业角色。

据吴桂芳介绍,在生物制品的生产流程中,分离纯化成本一般占总成本的60%以上,主要是因为分离过程中的选择性不高,有效成分损失多。对于一些对终产物纯度要求高的产品,分离步骤越多,产物的zui终收率越低。

特别是用于临床的生物医药产品,不仅要达到很高的纯度,而且还要在分离过程中zui大限度地保持其生物活性,因为一旦失活,不仅失效,甚至可能产生有毒有害物质。苏志国认为,不合格疫苗等生物制品在人体出现副作用,其背后往往存在生产企业生物分离纯化技术不过关的问题。


令学者又爱又怵

  据苏志国观察,很多学生非常愿意学习生物分离纯化技术,甚至从其他专业“投奔"过来。“因为产业需求大,很多企业都需要这方面人才,毕业生好找工作。"

而与此形成鲜明对比的是,国内长期在这一领域从事研究的学者却并不多。

苏志国对《中国科学报》记者说:“有别于大多数基础科学研究,生物分离纯化技术的应用性很强,需要产业实践来检验,很难出理论成果,也不容易在*期刊上发论文。"

该领域的科研人员还需要直面来自企业的压力。花了真金白银的企业不会在乎学者发了多少文章,而是看能不能解决产业化问题。因此,研究者对于从事生物分离纯化技术研究的矛盾心理也就不难理解了。


  那么,生物分离纯化技术到底难在哪?

  马宁宁来自北京义翘神州生物技术有限公司。该公司以蛋白和抗体生产见长,去年还被世界生物技术公司Life Technologies选为战略合作伙伴。身为研发副总的他对于生物分离技术之难深有体会。

据他介绍,生物活性物质对外界很敏感,具有天生的不稳定性,对分离条件要求高,从而限制了分离的手段,而同时其分离和纯化又是一个非常复杂的过程。

例如,生物合成的发酵液或反应液是很复杂的多相体系。它含有微生物细胞、细胞碎片、代谢产物、未用完的
培养基等,杂质含量较高,而目标产物的浓度却非常低,常常不到百分之一甚至千分之一;有的杂质还具有与产物非常相似的化学结构及理化性能,很难去除;目标产物具有生理活性物质,极不稳定,遇热或遇某些化学试剂极易失活或分解,还容易受到环境微生物的污染,因此常常要求在无菌条件下进行分离纯化。

  受制于人的局面必须打破

  生物分离纯化的复杂性,直接导致了其工艺流程长、需要的设备多,对原材料要求高等特点。

而在生物分离纯化领域,我国生物产业却面临着受制于国外厂商的尴尬局面。

马宁宁表示,有些设备和原材料看似简单,但对精度和GMP规范符合程度的要求很高,国内还不能生产,只能从国外进口。

“例如色谱柱,国内产品精度和强度能达到生物制药生产要求的很难找到。"他对《中国科学报》记者说,“再比如分离介质,进口产品在国内的售价要比在原产国高出50%~100%。"

苏志国认为,这意味着我国具有战略意义的生物产业,其命脉却掌握在别国手中。“长期以来我国生物分离纯化关键技术、设备和部分原材料依靠国外引进,这是发展阶段所决定的,但我们若想实现生物技术新产品的创制,就必须打破这一局面。"

他建议,应加强生物分离纯化技术的基础研究,“因为基础科学是原动力,而如何在复杂系统中分离生物产品,其中某些科学规律还不清楚"。

而各个被访者均重点阐述的,就是要攻克在设备和原材料方面的难题,其中又以分离介质为甚。

吴桂芳表示,应针对特定的产品开发高选择性的分离纯化介质,从而缩短分离流程,提高产品得率。这需要材料学、化学、生物技术及化学工程的紧密合作,并与终端市场需求、生产企业需求的紧密结合。

据马宁宁观察,分离纯化介质虽然附加值高,但由于用量低,并且技术要求高,对于习惯生产低端大宗工业品的企业不具吸引力,还需依靠有技术优势的中小企业来开发,但这些企业又因规模小不受国家重视。

他认为,国家在选择扶持对象时,应该更多关注专于某个细分领域的小企业,“这样的企业非常重要,没有它们,现代化的生物技术产业链就无法建立,这些小公司不该被忽视"。(记者 王庆)

  

  产业化长跑不能倒在冲刺阶段

科技产品从基础研究到投放市场,会经历漫长的过程。如果把这比作长跑,那生物技术产业化就是马拉松。

这段时间记者接连跑了两家生物技术企业,其负责人无不感慨生物产业的煎熬:多少品种在中试阶段表现良好,结果一放大生产就功亏一篑。

而生物分离纯化正是产业化冲刺阶段的关键技术。

我们常说,不要输在起跑线上。经过近些年的努力,我国在生物技术基础研究上的成果可谓丰硕,已成为在*期刊上发表论文的常客。

而在距离产业化zui近的生物分离纯化阶段,我们同样需要强大的合力共同攻坚。

与大多数基础科学不同,生物分离纯化技术研究的应用性很强,需要产业实践来检验,很难出理论成果,也不容易在*期刊上发论文,不少学者望而却步或者来了又走。

那么,能不能针对这一特点调整科研评价体系,把更多学者吸引过来呢?

生物分离纯化过程复杂,涉及多种设备和原材料,其中有些虽然附加值高,但由于用量低,并且技术要求高,对于习惯生产低端大宗工业品的企业不具吸引力,还需依靠有技术优势的中小企业来开发,但这些企业往往规模小,抗风险能力差,一个订单被国外抢走就可能倒闭。

它们就像机器上的一颗颗螺丝钉,易被忽视但又不可或缺。它们期盼扶持政策的甘霖。国家能否鼓励更多的中小企业专于某一细分领域,给起跑不久的它们推上一把,这样,生物产业的整体才能尽早抵达终点。

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